近期，中国科学院合肥肿瘤医院戴海明研究员与美国梅奥诊所孟学伟博士及Scott H. Kaufmann教授应邀在Cell Chemical Biology上发表题为“Selective Inhibition of BFL1: It’s All about Finding the Right Partner”评论文章，评述了丹娜法伯癌症研究所Harvey等研究人员发现的抗凋亡蛋白BFL1的抑制剂4E14在肿瘤治疗及肿瘤耐药研究中的作用。(Doi：10.1016/j.chembiol.2020.05.014)。
BCL2家族蛋白在调控细胞凋亡中具有重要作用，其中包括BCL2, MCL1以及BFL1等抗凋亡蛋白。针对抗凋亡蛋白家族成员的抗癌药物研发中，venetoclax是首个被FDA批准的特异性靶向抗凋亡蛋白BCL2的小分子药物。抗凋亡蛋白家族其它成员BCLXL和MCL1的抑制剂也相继被发现并进入临床试验阶段。但是针对抗凋亡蛋白BFL1的小分子抑制剂至今仍然缺乏。
BFL1蛋白表达具有严格的组织特异性，一般在造血系统组织中具有较高的表达水平。研究表明，BFL1可加快Myc驱动的淋巴瘤和突变的BRAF驱动的黑色素瘤的肿瘤进展。在急性和慢性白血病、黑色素瘤、乳腺癌、大肠癌等癌症中，多个转录因子均可激活BFL1基因的表达。同时，高表达的BFL1与venetoclax在白血病中的耐药和BRAF抑制剂在黑色素瘤中的耐药相关。因此，BFL1是一个重要的药物靶点。
在同期杂志上，Harvey等研究人员发表了一篇题为“Identification of a Covalent Molecular Inhibitor of Anti-apoptotic BFL-1 by Disulfide Tethering”的文章,作者利用新型二硫键共价连接的方法，发现一种含巯基N-乙酰色氨酸类似物4E14能够共价结合在BFL1蛋白经典的BH3结合区域内，从而抑制BFL1的抗凋亡作用。因为其共价修饰机制，与其他的靶向药物相比，4E14对BFL1具有更好的选择性，因此，4E14将不仅为研究BFL1在调控细胞凋亡中的功能提供了新方法，也将为进一步筛选BFL1的小分子抑制剂奠定基础。
附图 抗凋亡蛋白BFL1的共价修饰抑制剂4E14
