近日，中科院合肥研究院健康所（中国科学院合肥肿瘤医院一体化发展单位）刘青松药学团队研发出一种针对肿瘤免疫治疗药物靶点CSF1R激酶的选择性小分子抑制剂IHMT-CSF1R-833。该研究成果在线发表于药物化学国际期刊European Journal of Medicinal Chemistry。 

集落刺激因子-1受体（colony-stimulating factor 1 receptor, CSF1R）属于III型蛋白酪氨酸激酶受体家族，是控制肿瘤微环境中巨噬细胞极化的关键分子。巨噬细胞在先天性免疫中发挥重要作用，主要包括M1和M2两种活化表型。M1型主要发挥促炎和肿瘤杀伤作用，M2型则主要发挥抗炎和促进肿瘤生长、侵袭和转移的作用。通过抑制CSF1R激酶活性，调节肿瘤微环境，促进肿瘤相关巨噬细胞由促肿瘤的M2型转变成抗肿瘤的M1型巨噬细胞，从而发挥抗肿瘤作用，是肿瘤免疫治疗的一种可行策略。然而，现有的CSF1R小分子抑制剂存在选择性不佳导致的临床不良反应增加等问题，因此开发高活性和高选择性的CSF1R抑制剂具有重要的临床意义。

在该研究中，科研人员采用II型激酶抑制剂的设计策略，通过构效关系研究和结构优化，发现了一种吡咯并嘧啶类的新型CSF1R抑制剂IHMT-CSF1R-833。该化合物对CSF1R激酶具有高抑制活性，并且取得了对同家族其它亚型激酶的选择性（38-583倍），同时在激酶组中也表现出良好的选择性。体外实验研究表明，IHMT-CSF1R-833能够抑制CSF1R下游信号通路的磷酸化，并且可以剂量依赖性地促进M2型巨噬细胞向M1型巨噬细胞转变。此外，IHMT-CSF1R-833表现出良好的药代动力学性质。体内药效研究显示，在M-NFS-60细胞构建的小鼠移植瘤模型中，IHMT-CSF1R-833能够有效抑制肿瘤生长。这项研究为针对CSF1R的靶向药物研发提供了新的先导化合物。

该研究工作获得了国家自然科学基金、安徽省杰出青年科学基金、中科院青促会等项目的支持。

文章链接：https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2022.114782

IHMT-CSF1R-833促进M2型巨噬细胞向M1型巨噬细胞的转变