近日，中国科学院合肥物质院健康所/合肥肿瘤医院王宏志研究员、洪波研究员与中国科学技术大学附属第一医院徐傲副主任医师合作，发现WWOX基因胚系失活突变促进甲状腺癌发生发展。该研究提供了功能机制证据，从机制上连通了WWOX遗传变异与甲状腺癌的临床进程。相关研究成果以题为“Genetic and Functional Evidence Links Germline Biallelic Inactivating Variants in WWOX to Histological Mixed-Type Thyroid Cancer”发表于国际权威期刊Advanced Science （中科院一区TOP，IF=14.1）。王宏志研究员、洪波研究员和徐傲副主任医师为论文的通讯作者，博士研究生张晓鹏为论文第一作者；中国科学院合肥肿瘤医院为第一完成单位和通讯作者单位。

WWOX基因位于人类第16号染色体的FRA16D脆性位点，其在多种癌症中频繁发生基因缺失，被视为一个抑癌基因。然而，WWOX 基因胚系失活突变已经被报导引起一种遗传性神经系统疾病-WWOX相关癫痫脑病综合征（WOREE综合征）。值得注意的是，至今鲜有研究报道在癌症中存在WWOX功能失活突变。正因如此，尽管WWOX被普遍认为是一个抑癌基因，但它实际上缺乏典型抑癌基因所应有的功能失活突变的确凿证据。

研究团队通过全外显子组测序，在一例来自安徽大别山区的混合性甲状腺癌（未分化癌和乳头状癌）的年轻男性病例中，发现携带WWOX 胚系纯合突变(p.P252A和p.P282A)。为探究其功能，研究人员构建了过表达WWOX P252A、P282A单突变和共突变的甲状腺癌细胞模型，通过体外细胞功能分析和小鼠移植瘤实验，发现WWOX P252A、P282A单突变体和共突变体完全失去肿瘤抑制活性，无法抑制肿瘤细胞的生长和侵袭。研究进一步发现，WWOX的P252A与P282A两种突变体，均丧失了其在DNA损伤应答中的关键功能。机制研究表明，P252A与P282A突变均会改变WWOX蛋白构象，但通过不同途径失活。具体而言，P252A突变体通过HSC70分子伴侣介导的自噬途径被溶酶体降解，导致其抑癌功能丧失；而P282A突变则破坏了WWOX与DNA损伤修复相关蛋白的相互作用。最后，研究团队通过对收集的25例甲状腺癌临床病例分析发现，WWOX低表达与甲状腺癌上皮-间质转化（EMT）和恶性表型显著正相关。

综上所述，该研究发现WWOX胚系失活突变是甲状腺癌的一个关键驱动因子，其通过削弱DNA损伤修复并激活EMT，促进肿瘤的发生与发展。该研究不仅表明了WWOX基因在癌症易感性中的关键作用，也为甲状腺癌临床风险分层提供了重要依据。

该研究得到了国家自然科学基金、安徽省临床医学研究转化专项、中国科学院合肥大科学中心“协同创新培育基金”、中国科学院合肥肿瘤医院单病种科研攻关等项目的资助。

文章链接：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202507602

图：WWOX胚系失活突变是甲状腺癌的一个关键驱动因子，其通过削弱DNA损伤修复并激活EMT，促进肿瘤的发生与发展。