中国科学院合肥肿瘤医院

近日，中国科学院合肥物质科学研究院健康所（中国科学院合肥肿瘤医院）刘青松药学团队研发出一种能够抑制炎症的新型BMX激酶不可逆抑制剂IHMT-15130，该化合物在心肌肥大的小鼠模型上展现出良好的治疗效果。相关研究成果在线发表于美国化学学会旗下化学生物学领域期刊ACS Chemical Biology。

心肌肥大常伴随高血压、血管疾病、缺血性心脏病及心力衰竭等多种心脏疾病发生，是预测心血管疾病发病率和死亡率升高的重要指标。研究表明，X染色体连锁的骨髓酪氨酸激酶（BMX）是心脏动脉内皮细胞中的关键信号转导蛋白，其功能异常与心肌肥大的病理进程密切相关，因此被认为是治疗心肌肥大的潜在靶点。

在本研究中，科研团队报道了一种高活性、高选择性的不可逆BMX激酶抑制剂IHMT-15130。该抑制剂通过共价修饰BMX激酶的半胱氨酸496位点（Cys496）发挥作用，对BMX激酶显示出强效抑制活性（半数抑制浓度 IC₅₀为11.9 nM）。与已获批的BTK/BMX双重抑制剂伊布替尼（Ibrutinib）相比，IHMT-15130对于CSK激酶的选择性显著提高（IC₅₀＞25000 nM），从而有效避免了因抑制CSK所导致的心房颤动和出血风险。

科研团队通过一系列体外及体内实验发现，化合物IHMT-15130可以有效抑制炎症细胞因子分泌，阻断炎症相关信号通路，并且在血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）诱导的小鼠心肌肥大模型中显著减轻心肌肥厚程度。基于其效力和安全性，IHMT-15130不仅在治疗心肌肥大方面具有潜在的应用价值，还可以作为研究工具分子，深入解析BMX激酶在心血管疾病中的信号调控机制。

该研究工作获得了国家自然科学基金、安徽省科技重大专项和中国科学院青促会等项目的支持。

文章链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acschembio.4c00875

IHMT-15130在小鼠心肌肥大模型中的治疗效果

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刘青松药学团队在心肌肥大药物研发方面取得新进展