近日，中国科学院合肥物质院健康所（中国科学院合肥肿瘤医院）刘青松药学团队与同济大学杨静研究员、附属同济医院梁爱斌教授团队合作，发现一种来自中药知母（Anemarrhena asphodeloides Bunge）的甾体皂苷类天然产物——知母皂苷AIII（TAIII），可通过选择性清除CAR-Tregs，提升CAR-T细胞的体内外抗肿瘤效果，进而阻止淋巴瘤的复发。该研究成果以“Timosaponin AIII enhances CAR-T cell potency and prevents relapse through impairing CAR-Tregs”为题，发表于国际顶尖学术期刊《自然·通讯》（Nature Communications）。

近年来，CAR-T细胞疗法在血液瘤治疗中取得了突破性进展。然而，仍有超半数的患者在接受CAR-T治疗之后面临耐药或复发。临床研究显示，CAR-调节性T细胞（CAR-Tregs）是限制CAR-T疗效、导致治疗失败的重要因素。因此，如何在不损伤效应T细胞功能的同时特异性清除CAR-Tregs，是目前亟待解决的临床难题。

研究团队首先构建了基于FoxP3-IL-2轴的Treg功能高通量筛选平台，对包含3000余个小分子的化合物库进行系统筛选，发现TAIII可显著抑制Treg的分化与免疫抑制功能。进一步研究证实，TAIII是免疫检查点腺苷受体A2A（A2AR）的新型变构抑制剂，可结合于A2AR的胆固醇敏感结构域，通过变构效应阻断其下游cAMP-PKA-CREB信号通路，进而下调Treg关键转录因子FoxP3的表达，瓦解CAR-Tregs的免疫抑制功能。

体外研究表明，TAIII可逆转A2AR激活介导的免疫抑制，显著降低CAR-T制剂中CAR-Tregs的比例，并有效增强CAR-T细胞对肿瘤细胞杀伤效能。在多种淋巴瘤异种移植模型中，TAIII与CAR-T联合治疗可显著抑制肿瘤生长、有效降低治疗后复发风险并延长小鼠生存期。此外，体外采用TAIII预处理CAR-T细胞，同样可增强其抗肿瘤活性。该增效作用在复发难治性B细胞恶性肿瘤患者来源的CAR-T产品中也得到了验证。

在实体瘤模型中，TAIII可剂量依赖性地抑制肿瘤生长，并激活小鼠体内的抗肿瘤免疫应答：一方面减少肿瘤组织中浸润的Treg细胞数量，另一方面增加CD8+杀伤性T细胞浸润，促使肿瘤免疫微环境由“冷肿瘤”向“热肿瘤”转变。同时，TAIII与抗PD-1单抗或CAR-T疗法联用均表现出显著的协同增效作用。与已进入临床Ⅱ期的A2AR抑制剂AZD4635相比，TAIII可在更低的剂量、更低给药频次下实现有效抑瘤，展现出良好的临床转化潜力。

该研究从天然产物中发现了可选择性清除CAR-Tregs的小分子免疫调节剂——知母皂苷AIII，阐明了其靶向A2AR的分子机制，并在多种临床前模型中验证了其提升CAR-T疗效、降低复发风险的应用潜力。该发现为优化CAR-T细胞治疗策略、改善临床疗效提供了新的思路与候选分子。

该研究工作获得了国家自然科学基金、国家重点研发计划和安徽省科技重大专项等项目的支持。

文章链接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-70867-5

图. 知母皂苷TAIII在体内外模型中增强CAR-T的抗肿瘤效果