杨武林（右一）研究团队正在做实验
肺癌已成为一个严重的全球公共健康问题。
根据Globocan2012统计，全球每年癌症新发病例约1409万，死亡约820万，其中肺癌发病182.5万，死亡约159.0万，排在首位。而在我国，肺癌的发病人数和死亡人数已连续10年位居恶性肿瘤之首，每年肺癌死亡人数约占恶性肿瘤死亡总人数的1/4，其中新发肺癌约78.7万人，因肺癌死亡约63.1万人。肺癌已成为名副其实的“癌症第一杀手”。
“目前，化疗、放疗与手术治疗仍然是肺癌治疗的主要手段。此外，新兴的靶向药物治疗对提高患者生存期很有帮助，给肺癌患者带来希望。”中国医学科学院肿瘤医院胸外科主任高树庚说，肺癌通常分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，而非小细胞肺癌主要分为肺腺癌和肺鳞癌。
利好的消息是，近日，《中国科学报》从中国科学院合肥物质科学研究院医学物理与技术中心获悉，该中心研究员杨武林、王宏志等在肺癌靶向治疗临床前研究方面取得新进展，发现了新的肺腺癌靶向标志物，对其干预可有效抑制肿瘤细胞生长。相关成果发表在美国基因细胞治疗学会旗下期刊《分子疗法—肿瘤学》（Molecular Therapy-Oncolytics）上。
“这将为肺癌的靶向治疗提供一种新的可能。”杨武林说。
同为肺癌，治疗方式或各异
“我国肺癌患者确诊时近80%已是中晚期，总体5年生存率仅15%~17%。而早期肺癌5年生存率可达70%，早期发现和早期治疗是降低肺癌死亡率的关键。”高树庚直言。
但更为棘手的是，肺癌的发病特征具有很大的隐蔽性，很难及时被发现。通常咳嗽是肺癌较为常见的症状。“如果对症治疗之后仍不见好转，就要考虑肺癌的可能。”高树庚说，如果痰液中时常出现一些血丝，或者有不明原因的疲乏、体重减轻，这些都可能是肺癌的表现，需要做进一步的检查。
目前，业内专家极力推荐的肺癌筛查金标准是低剂量螺旋CT。“45岁以上人群要及时做肺癌筛查，特别是长期吸烟、患慢性肺部疾病、有肺癌家族史的人更应该定期检查。”高树庚说。
一旦确诊为肺癌后，就需要马上治疗吗？面对记者的提问，同济大学医学院肿瘤研究所所长周彩存给出的建议是，首先应该确定肺癌的类型，再搞清楚是否发生转移。“因为如果肺癌发生脑转移或骨转移，就说明癌症已经发展到晚期，这时绝大多数患者是很难被治愈的；而如果肺癌没有发生转移，即仅为局限性肺癌，通过手术是可以治愈的。而如果不能手术，采取化疗也一定要科学地进行选择，否则治疗效果就会大打折扣。”
周彩存表示，在亚洲的肺腺癌患者中，80%能找到突变基因作为靶点；而西方白种人中，这个数值只有50%左右。肺癌基因突变靶点中，EGFR基因突变约占50%，ALK基因突变约占5%，ROS1基因突变约占3%。大约60%的肺癌患者存在基因突变阳性，可以采用靶向药物进行有效治疗。
MMP11或成肺癌治疗新靶标
“虽然肺癌的靶向治疗卓有成效，但也面临靶向药昂贵和疗效只能维持较短时间的问题。因此，临床上亟需找到新的有效的干预靶标。”杨武林告诉《中国科学报》，他们在前期的探索研究中，多次与中国科学院合肥肿瘤医院的临床医生进行沟通和交流，并决定通过基因表达分析作为突破口，寻找与肺癌发生与预后紧密相关的基因。
研究人员通过生物信息学分析肺腺癌组织基因表达芯片，发现肺腺癌组织中大多数上调基因富集于细胞外胶原代谢途径。“但牵涉到这个过程的基因很多，本研究中就发现多个基质金属蛋白酶家族成员和胶原分子特异性上调。”杨武林说。
为了明确关键性分子，研究团队查阅大量文献和相关肿瘤数据库并进行生物信息学分析，最终选取基质金属蛋白酶MMP11作为研究对象。
尤为重要的是，细胞学和异种移植瘤模型实验都证实对MMP11进行干预可以有效抑制肿瘤细胞的增殖。比如，研究人员通过小鼠尾静脉注射体重浓度为1μg/g的MMP11抗体剂量，就可显著抑制异种移植模型中肿瘤的生长。
“这提示MMP11是重要的肺腺癌肿瘤驱动基因之一，并有潜力作为肺腺癌治疗的干预靶点。”杨武林说。
继续寻找基因之间协同作用
受访时，杨武林告诉记者，此项研究碰到的第一个难题就是如何在大量的变化基因中找到与肿瘤发生密切相关的基因。
“最终，我们通过基因信息学分析以及多次试错实验，成功地完成了该项研究。”杨武林说，此项研究的经费以及实验条件都得到了中国科学院合肥物质科学研究院医学物理与技术中心的大力支持和帮助。
在论文投稿后，研究团队收到了杂志评审意见。“审稿人肯定了我们的研究结果，并认为细胞外基质重塑是肿瘤细胞表现恶性特征的一种途径。但同时审稿人指出，恶性肿瘤发生发展过程非常复杂，可能不是依靠单个基因，而是需要基因网络的协同来发挥作用。”
为此，研究人员通过查询其他数据库，确认本项工作中研究的MMP11基因变化最为显著并可造成肺癌病人的不良预后，它也是肺癌微环境中调控细胞外基质重塑的关键基因。
“我们还会进一步开展工作，以查明是否存在其他相关基因的辅助作用，并在后续的工作中加强对这些基因之间协同作用的研究，以明确其发挥调控的作用网络，努力找到能有效抑制它们之间的协同作用从而控制肿瘤细胞增殖的方法。”杨武林说，围绕这个课题，未来将对相关信号通路及其协同作用进行深入的机理研究，并开展毒理学和安全性评估，期待后续能开展临床试验，为肿瘤患者治疗提供新的方法。
（原载于《中国科学报》 2019-07-22 第5版 医药健康)
